Роль ТГ в послеоперационном наблюдении пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы

Уровень антител на белок тиреоглобулин в норме незначителен, так как они формируются как реакция иммунной системы организма на контакт с тиреоглобулином. Обычно этот коллоидный белок находится в замкнутом пространстве фолликула и не провоцирует образование антител. Причиной превышения нормы для антител на тиреоглобулин может быть повреждение фолликула и попадание в кровь значительного количества тиреоглобулина. Тогда и в результатах анализов на антитела к тиреоглобулину фиксируются повышенные значения.

Заболевания щитовидной железы, при которых нужен анализ на повышенный тиреоглобулин

Анализ на повышенный тиреоглобулин делается в следующих случаях:

• При карциноме щитовидной железы. Но следует помнить, что повышение концентрации этого белка имеется только у трети больных онкологией щитовидной железы;

• С целью раннего выявления метастазов или рецидивов опухолей после уже проведённого оперативного лечения. На рецидив и злокачественных и доброкачественных опухолей ЩЖ может указывать повышенный тиреоглобулин в плазме крови;

• Определение эффективности терапии радиоактивным йодом метастатического процесса при опухолях щитовидной железы;

• Для диагностики искусственного тиреотоксикоза (на фоне заместительного лечения гормонами);

• Тиреоглобулин, норма которого повышена, оценивается у детей для определения происхождения врождённой гиперфункции ЩЖ;

• Как онкомаркёр и средство для оценки эффективности лечения опухолей ЩЖ;

• Для оценки активности тиреоидита или подтверждения перенесённого воспаления ЩЖ в ближайшие 2 года;

• Для массовых исследований при состояниях йодного дефицита.

Использованная литература

1. Гистология (введение в патологию) / под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева, 1997. — С. 147-163.
2. Клинические рекомендации по раку щитовидной железы — утв. Минестерством здравоохранения России, 2021. — 47 с.
3. Онкология / под ред. акад. РАМН В.И. Чиссова и проф. С.Л. Дарьяловой, 2007. — С. 83-99.
4. Arthur, C., Hall, J. Textbook of Medical Physiology. 13th Edition, 2015. — P. 1042-1055.
5. Kumar, V., Abbas, A., Fausto, N. et al.Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 2014. — 1464 p.

Когда антитела к тиреоглобулину повышены?

• Если повышены антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, причиной может быть хронический тиреоидит Хашимото.

• Антитела к тиреоглобулину повышены бывают при аутоиммунном воспалении ткани железы – тиреоидите.

• Гипотиреоз без чётко установленной причины, или идиопатический гипотиреоз, также может проявляться повышением антител в крови.

• Антитела к тиреоглобулину повышены могут быть и при диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса).

Тиреоглобулин – что это?

Рекомендация 63

• Пациентам с низким и средним риском, у которых было проведено оперативное удаление щитовидной железы или адъювантная терапия, не имеющим данных за прогрессирование заболевания по результатам ультразвукового исследования области шеи, необходимо определение тиреоглобулина (ТГ) в период 6-18 месяцев на терапии Левотироксином с помощью чувствительных методов (<0,2 нг/мл) или после стимуляции ТГ с целью подтверждения отсутствия прогрессирования заболевания.</li>

(Сильная рекомендация, средняя степень доказательности)

• Повтор ТГ-стимулирующего теста не рекомендован пациентам с низким и средним риском с отличным ответом на терапию.

(Слабая рекомендация, низкая степень доказательности)

• Проведение ТГ-стимулирующего теста может проводиться у пациентов с неопределенным, биохимически неполным или структурно неполным ответом на проведенное лечение, у пациентов со спонтанным уменьшением значений ТГ на терапии тиреоидными гормонами по прошествии длительного времени с целью пересмотра/переоценки ответа на терапию.

(Слабая рекомендация, низкая степень доказательности)

• В дальнейшем стимулирующий тест не требуется пациентам без признаков заболевания, т.к. польза от его применения среди данной популяции мала. Использование чувствительных методов определения сывороточного ТГ помогает избежать использование этого теста у пациентов с низким риском, находящихся на терапии Левотироксином с уровнем ТГ ниже 0,1-0,2 нг/мл.

Измерение сывороточного ТГ и клиническая целесообразность

• Определение уровня сывороточного ТГ является важным методом мониторинга пациентов с остаточным или рецидивирующим заболеванием.
• Большинство лабораторий в настоящее время используют иммунометрические методы измерения уровня сывороточного ТГ, важно отметить, что эти методы калиброваны относительно международных стандартов (CRM-457).
• Несмотря на улучшения в стандартизации методов анализа ТГ, зачастую, все еще существует разница между результатами различных методов. Это привело к созданию рекомендации, что измерения у пациента должны проводиться одним и тем же методом.

Иммунологические методы подвержены влиянию наличия антител (АТ) к ТГ, которые способны занижать уровень ТГ.

Анализы на АТ к ТГ подвержены таким же расхождениям и недостатку стандартизации, как и анализы на ТГ.Присутствие АТ к ТГ должно быть заподозрено, когда интреоперационно имеются признаки наличияя фонового заболевания — тиреоидита Хашимото.В настоящее время не существует метода, который бы достоверно исключал влияние АТ к ТГ, однако, радиоиммунологические методы измерения ТГ менее остальных подвержены влиянию антител.

При отсутствии влияния антител, сывороточный уровень ТГ имеет высокую степень чувствительности и специфичности в определении рецидива рака щитовидной железы, особенно после тотальной тиреоидэктомии и остаточной абляции.У пациентов с низким риском развития рецидива измерение уровня ТГ в сыворотке во время остаточной абляции и дополнительной терапии может быть использовано для прогнозирования последующей ремиссии.

Большая часть данных получена в исследованиях с использованием методов функциональной чувствительности 1 нг/мл. Функциональная чувствительность многих современных методов ≤0,1 нг/мл. Высокая чувствительность обеспечивает надежность измерения ТГ у пациентов на терапии гормонами щитовидной железы даже по сравнению со стимуляционным тестом.

• Так как стимуляция ТТГ увеличивает базальный сывороточный ТГ в 5-10 раз, то значительные уровни ТГ в сыворотке (>1-2 нг/мл), обнаруженные после стимуляции при использовании метода с функциональной чувствительностью 0,5-1 нг/мл, могут быть спрогнозированными у пациентов на терапии Левотироксином без стимуляции, при использовании высоко чувствительного метода измерения ТГ при условии, что уровень ТГ выше 0,2 нг/мл.

Самые высокие степени чувствительности сывороточного ТГ отмечены при отмене тиреоидных гормонов или при стимуляции с использованием рекомбинантного человеческого Тиреотропина. Измерение сывороточного ТГ, полученные на фоне супрессии ТТГ может оказаться недостаточным при выявлении пациентов с относительно малым количеством остаточной опухоли.

• Остаточная опухолевая ткань чаще расположена в шее, и проведение ультразвукового исследования у таких пациентов обладает большой диагностической ценностью для распознавания или исключения неопластических процессов, даже при невозможности определения сывороточного ТГ.
• И наоборот, даже измерение уровня ТГ при стимуляции ТТГ может быть недостоверным для пациентов с клинически заметной опухолью в связи с наличием АТ к ТГ или реже – из-за недостаточной продукции и секреции иммунореактивного ТГ опухолевыми клетками.
• Уровень ТГ должен оцениваться в свете вероятности выяления клинически значимой резидуальной опухоли.
• Агрессивная и плохо дифференцированная опухоль может присутствовать даже несмотря на низкий базальный или стимулированный уровень ТГ; в противоположность этому, минимальное повышение ТГ после стимуляции может наблюдаться у пациентов с низким риском клинически значимого прогрессирования заболевания.
• Тем не менее, стимулированный уровень сывороточного ТГ <0,5-1,0 нг/мл при отсутствии АТ к ТГ обеспечивает 98%-99.5% вероятность развития ремиссии.</strong>
• Измерение стимулированного ТГ не требует проведения повторного теста в большинстве случаев, достаточно выявление неопределяемо низкого базального сывороточного ТГ и отсутствия признаков прогрессирования заболевания по данным УЗИ. Тем не менее, у 0,5%-0,3% пациентов может произойти клинический или биохимический рецидив, несмотря на уровень стимулированного ТГ <0,5 нг/мл.</li>

Первоначальное диспансерное наблюдение за пациентами с низким риском (примерно 85% послеоперационных пациентов), перенесших тотальную или субтотальную тиреоидэктомию и лечение радиоактивным йодом, должно быть основано главным образом на определении стимулированного ТГ и проведении ультразвукового исследования шеи.

• Тем не менее, метод измерения ТГ с функциональной чувствительностью 0,1-0,2 нг/мл может уменьшить потребность в проведении стимулирующих тестов. В одном исследовании с использованием такого метода: уровень сывороточного ТГ на фоне приема Левотироксина <0,1 нг/мл редко (2%) был ассоциирован с увеличением стимулированного ТГ >2 нг/мл;
• тем не менее, у 42% пациентов базальный уровень ТГ на фоне супрессии ТТГ был >0,1 нг/мл, но только у одного пациента была обнаружена остаточная опухоль.

В другом исследовании с использованием того же метода стимулированный сывороточный ТГ был > 0,1 нг/мл у 14% пациентов, однако ложноположительные результаты составили 35% (при уровне стимулированного ТГ<2 нг>У пациентов с низким риском, не проходивших радиойодтерапию, ТГ <1 нг>В единственном проспективном исследовании было показано, что уровень ТГ на терапии гормонами щитовидной железы около 0,2-0,3 нг/мл обладает самой лучшей чувствительностью и специфичностью для выявления персистирующей болезни.

У пациентов с низким и средним риском рецидива необходимость определения постоперационного нестимулированного уровня ТГ сомнительна и может зависеть от функциональной чувствительности анализа на ТГ, в ряде исследований радиойод-поглощающие очаги метастазирования (обычно в шейных лимфатических узлах) у 8.5%-12% таких пациентов, а в некоторых других исследованиях – отмечают отрицательный результаты сканирования у 63 из 63 пациентов при исходном уровне ТГ <0.2 нг/мл. Разные результаты, вероятно, обусловлены наличием в одной группе пациентов как со средним, так и с более высоким риском, различным количеством остаточной ткани щитовидной железы, времени после операции, различиями в референсных значениях функциональной чувствительности методов измерения ТГ, различной чувствительностью методов визуализации.</li>

Примерно у 20% пациентов при ремиссии, с уровнем сывороточного ТГ <1 нг>2 нг/мл через 12 месяцев после хирургического лечения или терапии радиоактивным йодом.

• В данной когорте пациентов: у 1/3 со стойким течением или рецидивом заболевания определяется повышение уровня сывороточного ТГ,
• а у 2/3 – без прогрессирования заболевания, уровень стимулированного сывороточного ТГ стабильный или постепенно снижающийся

Тем не менее, существует низкая вероятность возрастания сывороточного ТГ>2 нг/мл при базальном уровне сывороточного ТГ<0,1 нг/мл, при использовании иммунохемилюминометрического метода с функциональной чувствительностью 0,05 нг/мл.<ul>Очевидно, что уровень стимулированного ТГ выше 2 нг/мл является высоко чувствительным для выявления пациентов со стойкой опухолью.Референсные значения ТГ могут значительно различаться в медицинских центрах и лабораториях. Более того, клиническая значимость минимально обнаруженных уровней ТГ неясна, особенно если были обнаружены только после стимуляции. Тем не менее, ROC-кривая показывает, что уровень ТГ на фоне приема Левотироксина около 0,2-0,3 нг/мл обладает самой лучшей чувствительностью и специфичностью для определения персистирующего заболевания.У таких пациентов динамика сывороточного ТГ со временем будет определять пациентов с клинически значимым заболеваанием.Возрастающий нестимулированный или стимулированный уровень сывороточного ТГ служит признаком заболевания, которое скорее всего станет клинически значимым. Время удвоения тироглобулина может быть полезным в качестве предиктора рецидива, аналогичным использованию времени удвоения кальцитонина для медуллярного рака щитовидной железы.

[С7] АТ к ТГ

• Присутствие АТ к ТГ, которое обнаруживается примерно у 25% с раком щитовидной железы и у 10% населения в общем, будет занижать уровень сывороточного ТГ при его измерении в иммунометрических методах.
• Сывороточные АТ к ТГ должны быть измерены в сочетании с сывороточным ТГ иммунометрическим методом.
• Хотя стандартизация методов International Reference Preparation 65/93 и была рекомендована, широкомасштабная разница в результатах различных методов и их аналитической чувствительности остается.
• АТ к ТГ могут кратковременно повышаться после операции по причине очевидной иммунной реакции на саму операцию, а также может повышаться и после абляционной терапии.
• АТ к ТГ должны быть измерены неоднократно, если рутинный метод измерения АТ к ТГ дал отрицательный результат у пациентов с подтвержденным в ходе операции тиреоидитом Хашимото. Это может оказаться полезным при измерении АТ к ТГ сразу после тиреоидэктомии и перед абляцией, так как высокие уровни могут предвещать вероятность рецидива у пациентов без тиреоидита Хашимото.

Подобным образом рецидив или прогрессирование заболевания предполагается у пациентов, изначально имеющих высокие титры АТ к ТГ, затем — не определяющиеся, а в последствии — снова подъем уровня АТ к ТГ.

Таким образом, последовательное измерение сывороточных АТ к ТГ с использованием одного и того же метода может служить неточным маркером морфологически нормальной ткани щитовидной железы, тиреоидита Хашимото или опухоли.После тотальной тиреоидэктомии или радиойодтерапии остаточной ткани АТ к ТГ обычно исчезают в среднем через 3 года.Несколько исследований продемонстрировали повышенный риск рецидива заболевания, как при повторном появлении АТ к ТГ, так при повышении их титра.С клинической точки зрения, уровни АТ к ТГ, которые снижаются спустя некоторое время, относят к благоприятному прогностическому признаку, в то время как нарастающие уровни АТ к ТГ в отсутствии какого-либо острого повреждения щитовидной железы (высвобождение антигена при операции или радиойодтерапии) значительно увеличивают риск того, что в дальнейшем у пациента будет диагностирован рецидив рака щитовидной железы.

Недавняя разработка жидкого хроматография-связанного масс-спектрометрического анализа ТГ обещает быть более точным методом измерения ТГ в присутствии АТ к ТГ, но дальнейшие исследования должны будут прежде всего подтвердить данный метод по показателям функциональной чувствительности, корреляции с результатами иммунных методов и исходов у пациентов.

[С8] Какова роль измерения TГ у пациентов, не проходивших лечение радиоактивным йодом?

И самое важное…

В конце этой короткой статьи хотелось бы сказать, что тиреоглобулин – это узкоспециализированный лабораторный показатель, который используется только в некоторых избранных ситуациях. Его надо использовать только по прямому назначению и не использовать там, где можно без него обойтись. Повышенный тиреоглобулин

крови бесцельно пугает ежегодно тысячи людей, но для тысяч людей ежегодно норма тиреоглобулина дает надежду на нормальную жизнь – все дело лишь в том, кто назначает анализ, в каких ситуациях и как потом интерпретируются результаты. Иммунохемилюминесцентная лаборатория 3-го поколения Северо-Западного центра эндокринологии определяет тиреоглобулин с предельной точностью, а специалисты центра знают о нем очень и очень много, поэтому если у Вас вдруг возникли какие-либо вопросы или непонимание своих анализов или тактики Вашего врача – приходите к нам в центр за консультацией или повторным анализом, чтобы снять все вопросы и понимать, как и куда двигаться дальше.

Подготовка пациента к процедуре и особенности сдачи крови

Для того, чтобы результаты исследования были точными и достоверными, следует соблюдать простые правила. Анализ на ТГ больной может сдавать через 3 месяца после окончания хирургического лечения. Если человека лечили с помощью радиоактивного йода, ему стоит подождать со сдачей крови не менее полугода. Если не соблюсти эти сроки, результаты исследования будут неверными и есть вероятность того, что будет показана возможность рецидива, когда на самом деле вредоносная опухоль не развивается.

Во время определения уровня йодглобулина, проводится исследование на антитела к белку. Если обнаружено большое количество антител, то уровень гормона будет считаться достаточно низким. После отмены тироксина на протяжении нескольких недель результативность манипуляции станет более достоверной, но врач должен убедиться, что у больного нет антител к исследуемому гормону с помощью специальных тестов и диагностик.

Для того, чтобы результативность исследования была без искажений, кровь следует сдавать на пустой желудок с утра. За 24 часа до процедуры пациенту нельзя заниматься спортом, за 1,5-2 месяца до манипуляции запрещается употреблять лекарственные средства, содержащие йод и гормоны.

Манипуляция проводится в процедурном кабинете. Пациент садится на кушетку, а медсестра обследует его вены на руках. Предплечье больного пережимается специальным жгутом, место, куда будет вводиться игла, смазывается ватным диском, ранее смоченным в этиловом спирте. Специалист прокалывает полой иглой вену и начинается забор биоматериала в колбу или иную стерильную емкость.

Полученный образец помещается в пробирку и делается мазок на стекле. Биоматериал может оправляться в лабораторию, а пациенту прикладывают к месту введения иглы вату со спиртом, сверху фиксируют пластырем. Больной должен крепко зажать руку и не шевелить ею от 5 до 10 минут, чтобы избежать кровотечения и появления гематом на коже.